法规---各国药典对药品塑料包装材料的规定

才才酱

     
    不同的药典都提供了药品塑料包装材料的可提出物－浸出物信息的化学测试方法。比如USP<661>(容器－塑料)，<381>（注射用弹性体及密封件），EP 第3部分（包装材料和容器），JP7.0（塑料容器测试方法）。尽管这些方法学包含了提取物和浸出物的研究，但由于其本质，它并没有提供材料和包装安全性影响评估中需要的信息。体现如下：（1）提取物方法过于笼统，但是没有模拟实际产品使用，除了少数特殊情况；（2）测试关注总提取物的客观性质（比如，pH，紫外吸收），而没有提供化合物特性相关安全性评估的信息（比如：特征和浓度）；（3）有的方法没有提供判断测试结果的可接受标准或限度准则，有的提供了，但没有提供理由和相关性；（4）方法在全球范围内没有统一性。

  尽管药典测试同安全性评估没有直接联系，但是在产品研究阶段，药典测试还是起着重要作用。首先，在包装研制的早期阶段它还是筛选材料的重要手段。药典测试结果作为扩充数据库也是区分合格和不合格候选材料的有力工具。第二，药典测试提供了估计材料组成、成分和结构的标准化方法。在这个层面上，药典测试部分提供了不同包装系统指导文件要求的系统鉴定。比如，EMEA指导原则要求：塑料产品的规格必须符合EP相关章节的规定。如果没有，必须提供。这些要求是指导原则中提取物和迁移研究的外延要求，可用来进行安全性评估。

  除了化学测试方法，药典还包括体外和体内的生物学方法，用来模拟或重现临床反应。这些测试被定义为生物学测试，反应了不同的生物学方法体系，比如USP<87>和<88>。这些测试不是建立在材料鉴定的基础上，而是建立在材料在既定试验下引发生物反应的可能性的基础上。

  因为药典测试对材料筛选很重要，大多数国家的权威机构要求进行，所以它是材料筛选的一个必须步骤。考虑到它采用标准化方法和其在制药工业的通用性，药典测试一般由材料供应商进行。相对于浸出物测试，药典测试是提取物测试，因为它既不考虑药品本身也不考虑接触条件。所以药典测试同材料有关，同包装产品无关。

下面概括性介绍一下主要药典（USP，EP，JP）的相关指导原则。表1列出了药典主要测试方法的比较。

1.美国药典

美国药典关于包装的化学测试主要在<660>玻璃，<661>塑料，<381>注射用弹性体。USP相关于容器的章节“这些标准适合于主要用来生产医药包装容器的材料”，并把材料分为玻璃和塑料2类。玻璃材料测试包括透光率和化学稳定性。化学稳定性测试有：玻璃颗粒试验，水121℃侵蚀试验，主要考察水对材料的提取作用。另外，水侵蚀试验是用于可提取物砷的测定。

表1 各国药典（USP ,JP ,EP）中对于塑料容器的化学测试方法比较
测试方法	引用章节或者正文下方法
	USP<661>	JP 7.02	EP3.2.2.1
炽灼残渣	是	是	否
重金属	是	是	否
还原性物质	是	是	否
紫外吸收度	是	是	否
外观	是	是	否
泡沫试验	是	是	否

  对塑料的测试在如下方法：<661>直接接触材料，<87>、<88>生物测试，<661>中规定了适合于所有塑料的物理化学测试，以水为介质提取，进行不挥发物、炽灼残渣（如果不挥发物高于规定值），重金属，缓冲容量。提供了具体方法和可接受限度，对不同塑料材料规定（比如聚乙烯和聚丙烯）。其它测试是关于塑料滴眼剂瓶，聚乙烯容器（包装干的口服制剂），PET瓶和PETG瓶（适用于液体口服制剂），PP容器（适合于固体和液体口服制剂）<381>是关于可能直接接触药品的弹性体。测试涉及药品对材料的提取试验。高温灭菌用水（溶剂A）提取，用药品媒介（溶剂B）和异丙醇（溶剂C）回流提取。这些测试考察对象包括：浊度（溶剂A、B、C），还原性物质（溶剂A），重金属（溶剂A和B），pH变化值（溶剂A或B），总提取物（溶剂A、B或C）。它提供了测试方法，但没有提供可接受限度。

2.日本药典

日本药典有关包装的章节有，7.01输液用玻璃容器，7.03用于输液产品的橡胶，7.02塑料容器的测试方法。7.01包括了可溶出碱、可溶出铁、透光率的测试方法和规定限度。7.03适用于包装容量大于等于100ml的输液制剂，与药品直接接触的橡胶。7.03的测试包括镉、铅、可提出物质（性状、泡沫实验、pH、锌、还原性物质、蒸发残渣、紫外光谱），急性全身毒性，热原试验，溶血试验。7.02包括一系列化学试验和规定限度，比如燃烧试验（炽灼残渣、重金属、铅、镉、锡），提取物质（水提取物，泡沫试验，pH，还原性物质，紫外光谱，蒸发残渣）。除此之外，还涉及容器的物理性质，比如微粒测试、透明度测试、水蒸气透过试验、密封试验还包括生物细胞毒性试验。7.02包括输液产品的塑料容器：比如包装液体注射剂的PE、PP，包装液体注射剂的PVC等等。

3.欧洲药典

欧洲药典包括一系列对包装材料和容器的规定。3.2主要侧重于容器。3.2.1关于药用玻璃容器，3.2.2关于药用塑料容器（3.2.2.1关于输液用塑料容器），3.2.8关于一次性无菌塑料注射器，3.2.9关于粉剂和冻干粉末的胶塞。3.2.4～3.2.6关于血液制品的包装。对包装输液容器的塑料包装（3.2.2.1）作了详细介绍，其中提取物分析主要有外观、酸碱度、还原性物质、吸收度、澄明度。这些考察指标同USP、JP基本相似，但测试方法和限度要求明显不同。

    EP中关于包装材料的规定在整部药典中还是很独特的。包装材料的章节（3.1）主要有聚烯烃（3.1.3），注射剂用和滴眼剂用的不含添加剂的PE容器（3.1.4），注射剂用和滴眼剂用的含添加剂的PE容器（3.1.5），注射剂用和滴眼剂用的PP容器（3.1.6），注射营养液用的聚乙烯－乙烯酸容器和管（3.1.7），作为润滑剂的硅油（3.1.8），硅橡胶弹性体和管（3.1.9），用于注射剂和输液产品的含增塑剂的PVC包装以及其它具体用途的材料（比如血液制品）。3.1.13中列出了医药包装申请中常用的20多种添加剂。

    EP对于包装材料的分类主要基于它们的组成，所以各章节之间有共同点。与容器测试相似，材料测试包括提取的总则和提取液的鉴定，比如外观、酸碱度、吸收值、还原性物质。有些章节包含了一些总体要求和其它提取物的提取（比如：正己烷的浸出物）。某些章节还规定了测试方法用以提供组分信息。例如，许多章节要求用酸提取，得到的提取液可进行金属离子的含量测定。在这些章节中还规定了其它测试方法可用来鉴定添加剂的种类和测定浓度水平。

    虽然USP、EP、JP中用于容器测定的方法适用于包装用材料甚至是非包装用塑料结构的材料，但是相关章节中表示测试方法和可接受限度适用于包装体系而并非材料本身。鉴于容器章节和EP中的材料章节，在安全性评估中的化学测试结果是无法使用的，因为得到的数据是总体的、而并非具体一个化合物的信息，比如毒性评估。重申上面一点，某部药典中的化学测试不足以提供相关的、有力的、完整的、明确的安全性评估的内涵，安全性评估与材料的医药包装具体应用密切相关。但是，全球多数国家权威机构要求药典测试，所以它是材料鉴定过程的基本一环。

来源：中国医药包装协会 与《药品与包装材料的相容性》

才才酱

或许很多从事医药或者食品行业的同事或同学，也听说过食品或药品与其直接接触的包材之间的微妙的关系--相容性，即二者之间能不能相互之间和睦共处，不发生物理或者化学方面的反应。但是大部分人也只是听说而已，对这一方面的东西或者不是很重视，也不是很了解，说实话本人也是刚接触该领域，不是很清楚，但是了解其中的一些简单的原理，国外对着一块做的很成熟也很有创意，但是国内要不就是敷衍了事，要不就是很简单，没有实质性，也毫无意义，这与我们国家的行情与包装技术这方面的研究还是密切相关的，包装技术其实我们目前做的最好的是抄袭和仿制，完全没有独创，也不知道该如何去做，根本没人包装人也没有企业或者高校能实实在在，踏踏实实的高技术，完全是模仿，所以还需要大家努力。以上只是个人之见，如有不当之处，还望各位迷友能指出，共同学习，相互交流，把中国包装做好做大，更要做强。

TIMEMAXBELONG

观念和执行后盾相差很大

才才酱

TIMEMAXBELONG 发表于 2015-3-16 08:11
观念和执行后盾相差很大

是啊，观念和执行力，中国包材的申报和审查都存在或多或少的造假行为，希望我们这一代人能做好。

fantyzzb

支持下，希望医药类包装引起重视